精神活性药 物使用指南

精神药理学

 SSRI类抗抑郁药物

【课程实录】

一、SSRI类药物的市场占有率

今天我们开始讲抗抑郁类药物，首先讲选择性五羟色胺再吸收抑制剂，也就是SSRI。为什么要先讲这个呢？因为它是市场占有量最大的抗抑郁类药物。这里我们不谈疗效最好，也不谈其他的，SSRI在市场占有率第一，我们先讲这类药。

在美国一类药物要取得市场占有率第一，一般要具备以下三点。第一，有治疗效果或者治疗效果较好，但不一定是最好；第二，副作用比较小或者可控；第三，相对比较安全。符合这三点才能作为首选药物，而不是单一强调它最有效、效率最高。SSRI跟双通道的药物比起来，比如文拉法辛，不如双通道药物更有力量，但我们在选择药物时要综合考虑药物的有效性、安全性和副作用三个方面。按照这三条原则，SSRI应运而生，因为它符合这三项标准。

下面我们重点谈谈药物的安全性。在美国临床医生给门诊的病人一般一次性开出整月的药量，必须要考虑病人有可能在想自杀的时候将一个月的药量全部吃进去，此时一个月药量的安全性比一片药的安全性更具有临床使用考量价值。所以临床上精神活性药物的使用与药物的绝对安全性并不直接相关，这里所讲的安全性，泛指的是把一个月的药吃进去的安全性，而不是一天的药量。

二、SSRI类药物的作用机理

SSRI又叫五羟色胺再吸收抑制剂。SSRI的作为机理是什么呢？五羟色胺是一种神经递质，由神经元的突触小泡释放出来，作用在突触后神经元上。神经递质的释放是量子释放，突触小泡不是一个一个放，也不是一群一群放，是一次性全释放出去并迅速水解。释放完以后，作用在突触后膜上，引起下一个神经元兴奋。神经元的兴奋如果停不下来人就出问题了，最简单的办法是把释放出去的神经递质再吸收回去，这就是神经递质再吸收的机制。SSRI药物就作用在再吸收环节，阻止它再摄取，继续往前作用在突触后神经元上，增加突触间隙的五羟色胺浓度，也就起到抗抑郁、抗焦虑的作用了。这就是五羟色胺再吸收抑制剂的作用机理。

为什么增加了五羟色胺的浓度会起到抗抑郁作用呢？有一个理论：单胺学说。单胺学说认为去甲肾上腺素、五羟色胺、多巴胺等单氨类的物质与抑郁有关，补充这些物质就能起到抗抑郁作用。

三、SSRI类药物的副作用

SSRI具有抗抑郁作用，也有相应的副作用。最常见的副作用跟胃肠道反应有关，胃痛、腹泻，有的人还有胃痉挛，因为五羟色胺参与了胃肠道水盐代谢。第二个与性功能异常有关，因为药物作用在五羟色胺II受体上。补充了脑内的五羟色胺的同时，五羟色胺作用在五羟色胺II受体上，病人会出现性功能障碍。这就是这个药物副作用的由来。治疗机理是单氨学说，常见的副作用也与单胺学说有关。了解药物作用机制以及为什么会产生副作用之后，我们仍然将SSRI类药物列入首选，这是结合了它的疗效和安全性之后，综合评定的结果。

四、典型SSRI类药物简介

1.百忧解、来士普和西酞普兰

百忧解是第一个被发明的SSRI类药物，半衰期长。由于半衰期长，很多偶尔忘记服药的病人仍能维持一定的血药浓度而保证治疗效果。对于担心药物之间发生交互作用的病人，百忧解就有问题了，因为半衰期长，短期不能快速代谢完。这类病人可以选择来士普这样的药物。来士普和西酞普兰是一类的药物，一个公司生产的，是高选择的药物（高选择的意思是去应该去的地方，跟它的受体或者靶点结合力特别强），使用剂量比较小。来士普的10mg相当于西酞普兰的20mg，相当于百忧解20mg以上的效果，是它们的两倍还不止，因此来士普在市场上的认可度比较好。大家为什么不都用来士普呢？首先是一个投入市场的先后顺序问题，百忧解比来士普要早，有人说50岁以上的一代是百忧解的一代，抑郁了就用百忧解，这里有一个使用习惯的问题。再就是西酞普兰，曾经发现一个报告，报告称西酞普兰跟心脏的心率失常有关，特别有心脏病的人会导致传导阻滞，那么心率失常的病人就不能选它了。但这并不代表其他药没有这样的副作用，临床上发现它并不是唯一的，也并不是副作用最重的。因为FDA一开始发布了警告，大家都盯着这个药，慢慢就变得臭名昭著了。西酞普兰的这个副作用还跟剂量有关系，发现20mg以下没有这个副作用，20mg以上才出现问题。临床上65岁以上病人使用西酞普兰不要达到20mg以上，心脏病病人不能使用西酞普兰。西酞普兰被证明跟心脏病有关，如果老年人有心脏病病史非要用这类的药，可以用来士普代替，它俩之间剂量相差一倍，来士普只有西酞普兰的一半，10mg的来士普相当于20mg的西酞普兰，避免20、30mg西酞普兰导致心脏的问题。

2.左洛复

在美国经常涉及到法律诉讼，从安全角度考虑，如果遇到有心脏病的人连来士普都不要用，用左洛复。左洛复的半衰期小于百忧解，大于西酞普兰，在中间的状态，并且没有报告过与心脏病有关的问题。这个药的使用也是广泛用的，临床上经常会选左洛复，是第二个被批准的SSRI类抗抑郁药物。左洛复的效价非常低，通过剂量就可以看到，百忧解20mg到40mg的疗效，相当于左洛复150-200mg。低效价可能也是它副作用小的原因，因为这个药物不是特别的高选、毒性也不是很强，它的耐受性就会相对比较好。所以在美国左洛复的销量也不错，在百忧解的后面，更主要原因不是疗效，而是第二个被发明的SSRI类药物，另外，由于高选择性药物的禁忌症，患者不得不选择左洛复。

在这里传达一个什么思想呢？换药一定要有充分的理由，如果用了百忧解担心半衰期长，那就换一个半衰期短的。作为医生要明白为什么要用A药或B药，尽管它们的治疗作用相似，但半衰期不一样，病人的具体情况不一样，要根据病人的具体情况考虑选药。

3.帕罗西汀

帕罗西汀也很常用，既抗焦虑，也抗抑郁。由于半衰期短，帕罗西汀经常出现戒断症状。帕罗西汀的使用率不如百忧解，艾司西酞普兰，左洛复等药。如果考虑病人依从性不好，会选择百忧解，因为半衰期长。考虑药物安全性，会选择效价比较低、耐受比较好的左洛复。如果考虑高选择的药物，会选择效价非常高，副作用比较小的来士普。帕罗西汀半衰期太短，戒断症状太明显，而其他方面又不具优势，因此选择得不多。

4.氟伏沙明

氟伏沙明是欧洲的药物，常用于治疗强迫症，是因为首先批准它用于治疗强迫症，欧洲用量比较大。它效价比较低，一天至少300mg，比左洛复效价还低。美国比较喜欢用的是百忧解、左洛复、来士普和帕罗西汀，氟伏沙明也有人选择，但市场上占有量比较低。这个药到中国之后，听说是欧洲批准治疗OCD的，所以愿意选择，这没有问题。

五、药物选择的原则

选择药物首先要考虑药物的半衰期和戒断症状，还有一个月剂量顿服的安全性。按理说SSRI类药物既然是选择性的五羟色胺再吸收抑制剂，一个药不好用，另一个药也应该不好用，但在临床上会发现有的病人对某一个药不能耐受，效果不好，但另一个药却很好用。它们都是一类药，但它们的选择性不同，效价不同，半衰期不同，一个药不好用，换一个药可能有效。临床上有一个不成文的规定，药理上不能完全解释清楚。尽管它们是一类的药，一个效果不好，可以换第二个。先选择百忧解或者左洛复，如果效果不好再选择来士普，因为前面效价低，后面的效价高。首选某个药一定有原因：65岁以上一般不选择百忧解，优先选择左洛复；如果病人总是忘记吃药，出差的时候药带不全，会出现戒断症状，那就不会选择帕罗西汀，因为它半衰期太短，戒断症状明显，这时可以考虑百忧解。了解这些药物之后就要这样总结，搞清楚用药的原则，根据病人的情况来选择。第一，根据它的作用、副作用，大体上的都有几类。第二，根据病人的临床特征，这病人是不是65岁以上，一旦65岁以上肝功、肾功能减退，不能给他最长的半衰期，本身半衰期一周，吃了药，两周不能离开体内，容易蓄积，还有可能与别的药物发生相互作用。知道了药物的作用、副作用，知道了临床特征，用药思路就会非常清楚。这样学精神药理学，才能要好药，否则看到病也不知道怎么选择药物，导致乱用药。